在顯微鏡下:高效的API和有毒的有效載荷

William Sanders博士討論了高效活性藥物成分(HPAPI)和抗體藥物結合物(ADC)的有毒有效載荷的開發和製造趨勢。

製藥行業的最新變化如何影響合同製造組織(CMO),特別是在HPAPI方面?

在過去的15年中,重點關注抗癌療法發生了重大變化。 結果,在大多數製藥公司各自的管道中,HPAPI和ADC的比例急劇增加。 HPAPI和ADC的臨床流程的增加改變了對合同製造合作夥伴的需求,並增加了對高效處理能力的需求。 結果是全球生產能力短缺,更長的項目啟動準備時間和更長的候選藥物通過臨床流程的進展時間。

隨著臨床生產線的擴大,全行業對高效材料的毒理學的了解呈指數增長。 對更廣泛的毒理學數據的獲取和分析導致對暴露限值的更嚴格分配,並實施了旨在提高工人安全性的更嚴格的工業衛生規範。 大量HPAPI,對毒性的更透徹理解以及在CMO行業中處理強效化合物的能力有限的結合,正凸顯了CMO在滿足其製藥客戶的供應期望方面的局限性。

結果,過程開發理念如何變化?

由於所研究化合物的效力,工藝化學本身不會改變。 無論化合物的效價如何,反應優化,關鍵工藝參數評估和工藝穩健性研究都是相關的。 在大多數情況下,商業HPAPI和ADC在高峰需求時需要相對少量的API。 這一現實打開了通常被認為與商業化生產的更傳統,效力更差的API不兼容的各種處理技術(例如,柱色譜純化)。 儘管HPAPI的化學開發要求可能與傳統API相似,甚至比傳統API的限制更少,但對封閉系統生產技術和密閉技術的深入了解對於製造HPAPI至關重要。 與典型的API生產中所採用的程序相比,設施設計,隔離技術和一般生產實踐對處理程序的限制可能更大。 仔細考慮材料和設備流程必須是開發階段不可或缺的一部分,並應納入生產計劃中。 此外,在開發階段不斷評估新的圍堵技術和技術對於成功至關重要。

哪些關鍵技術對HPAPI生產很重要?

隔離器設計,實驗室設計和圍堵措施對安全製造HPAPI至關重要。 20世紀末,在CMO行業中,容器的能力非常有限,並且根據不斷發展的毒理學評估,對當時所用的常見做法進行了改進,以容納化合物。 技術和專有技術的發展極大地提高了工人的安全性,但是隨之而來的是設施設計,建造和運營成本的相應增加。 在2000年代初期,默克公司SAFC的一小部分® 產品組合由HPAPI或有毒有效載荷組成。 如今,默克公司SAFC佔有很大份額® 產品組合需要包含HPAPI。 這種趨勢廣泛適用於該行業,從而導致對合同製造商尋求在HPAPI領域競爭的設備升級進行了大量投資。 儘管採用傳統的處理技術來最大化容納量是HPAPI製造的重點,但是諸如連續流製造(CFM)之類的新技術卻很有前途,可以利用封閉系統來改進傳統的容納方式。 CFM對於HPAPI生產具有很高的吸引力,並為
經驗豐富的化學過程開發和工程團隊設計更安全,更高效的未來過程。

認識到更大的毒性和對工業衛生習慣的更多關注還有哪些其他含義很重要?

最重要的含義是HPAPI單元操作需要更長的時間。 與歷史單元操作相比,許多封閉系統操作是限制性的,並且增加了所需時間。 最終,這可能導致製造過程更加昂貴。 無論如何,工人安全總是需要更多的考慮和成本的合理性。 製藥客戶必須意識到HPAPI原料藥和ADC有效負載的交貨時間更長的可能性。 最後,這些新療法的前景,提高的療效,安全性和更好的患者療效,超出了確保確保生產未來最有希望的藥物的安全性而產生的任何額外費用。

威廉·桑德斯博士

Will是密理博西格瑪威斯康星州麥迪遜分校工藝開發總監® 設施,並直接參與了各種商用小分子HPAPI和ADC的有毒有效載荷的開發。 他是一名經過培訓的合成有機化學家,並擁有威斯康星大學的博士學位。 他在藥物化學和過程化學領域擁有20多年的經驗,過去14年曾在威斯康星州麥迪遜市的MilliporeSigma和英國吉林漢姆工作。 他目前的興趣包括在流程開發中實現自動化開發平台,PAT和全面的數據管理解決方案。